Kanserle mücadelede elimizdeki en güçlü savaşçı bağışıklık sistemimiz

Bilim ve tıp dünyasında bağışıklık sisteminin kanserli hücreleri hedef alması yönünde yapılan araştırmalar, bilim insanları James P. Allison ve Tasuku Honjo’nun 2018 yılında bu alanda aldıkları Nobel Tıp Ödülü ile hız kazanmış durumda. Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü’nde Dr. Öğretim Üyesi olarak görev yapmakta olan Tolga Sütlü de kanser immünoterapisi alanında araştırmalar yürütüyor. Eylül 2019’da Boğaziçi Üniversitesi’ne katılan Tolga Sütlü ile kanser tedavisinde bağışıklık hücrelerinin kullanılması yönünde yürüttüğü çalışmaları konuştuk.

Lisans derecesini Biyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik alanında 2004 yılında Sabancı Üniversitesi’nden alan Sütlü, Tıbbi Bilimler alanında doktorasını İsveç’teki Karolinska Enstitüsü’nde bağışıklık sistemi hücrelerinin kanser tedavisinde kullanılması üzerine yazdığı teziyle aldı.

2014 yılından 2019’a kadar döndüğü Sabancı Üniversitesi Nanoteknoloji Araştırma ve Uygulama Merkezi’nde kurduğu araştırma grubuyla kanser immünoterapisi üzerine çalışmalarını sürdürdü. Türk İmmünoloji Derneği’nde ve Moleküler Biyoloji Derneği’nde yönetim kurulu üyesi olarak görev yapan Dr. Tolga Sütlü, 2017 yılında Bilim Akademisi Genç Bilim İnsanları Ödül Programı (BAGEP) ödülünü aldı. Sütlü ayrıca bu yıl Aralık ayında Junior Chamber International tarafından verilen Ten Outstanding Young Persons ödüllerinde Tıbbi Yenilikler ve Buluşlar kategorisinde Türkiye birinciliği ödülünü aldı.  Kasım ayında ise Antalya’ya gerçekleştirilen Onkolojide İz Bırakanlar Zirvesi'nde Haluk Barbaros Oral (Uludağ Üniversitesi) ile ortak çalışmaları ödüle layık görüldü.

Öncelikle bağışıklık sistemi nasıl çalışır;  bağışıklık sistemimizin kanserle ilişkisi hakkında bilgi alabilir miyiz?

Bağışıklık sistemi esasında vücudumuzun içinde gezinen birtakım hücreler ve moleküllerin etkileşiminden oluşur. Son derece karmaşık bir ağ olan bu sistemin hedefi vücudumuzu korumaktır. Bağışıklık sistemi vücudumuza giren virüs veya bakteriyi yakalayarak vücudun hasar görmesini önler. Bağışıklık sistemimiz bunu yapmak için, vücudun kendisinden olan moleküller ile kendinden olmayan molekülleri ayırt etme yeteneğini geliştirmiştir. Bu anlamda bağışıklık sistemini vücudun içinde sürekli gezinen bir devriye gibi düşünebiliriz.

Kanser ise kendi hücrelerimizden temellenen bir sorundur; kanseri hücrelerimizin kontrolsüz bölünmesi olarak tanımlayabiliriz. Kanser bulunduğu dokuda hasar yaratır ve bu hasar bağışıklık sistemi için bir uyarı oluşturur. Tümör büyüdükçe daha da farklılaştığı için bağışıklık sistemi tarafından yabancı gibi algılanarak saldırıya uğrayabilir.

Lewis Thomas ve Sir Frank MacFarlane Burnet adlı bilim insanlarının geliştirdiği “Kanserin İmmün Gözetimi” (Cancer Immunosurveillance) teorisine göre vücudumuzda sürekli olarak mikroskobik düzeyde tümörler gelişiyor, fakat bağışıklık sistemimiz bunları yok ediyor. Bağışıklık sisteminin birincil görevi vücudu yabancı ajanlara karşı korumak ama aynı zamanda kanserleşen dokudaki farklılaşmaları ve mutasyonlar sonucu ortaya çıkan değişiklikleri fark ederek saldırabilme yeteneğine de sahip. Birçok durumda bu saldırı başarılı oluyor ve bizim haberimiz bile olmadan kanser hücreleri vücuttan başarılı bir şekilde temizleniyor. Mikroskobik düzeyde gelişmekte olan bir tümör ancak ve ancak bağışıklık sisteminin bu saldırısından kurtulmayı başarabilirse büyüyebiliyor ve belirli bir boyuta ulaşıp dokusal bütünlüğü bozmaya başladığında ise bu durum kanser hastalığı olarak teşhis ediliyor.

Bağışıklık sisteminden yararlanarak geliştirilen kanser tedavilerinde günümüzde tıp nasıl bir noktada?

Bağışıklık  hücrelerinin kültür ortamında çoğaltılıp aktive edildikten sonra hastaya geri verilmesine dayalı hücresel tedaviler klinik olarak olumlu sonuçlar veriyor. Kanserli dokuya saldıracak hücrelerin seçilmesi ve kültürde büyütülmesi son derece umut verici olsa da günümüz teknolojisiyle her hasta için oldukça masraflı ve uzun süreli prosedürlere ihtiyaç duyulan bu yöntem için pek çok hastanın yeterli zamanı ne yazık ki bulunmuyor. Bu tedavi yaklaşımının geniş bir hasta grubuna klinik olarak uygulanabilir olması için, önceden kanser hücrelerine karşı etkisi tespit edilmiş reseptörleri kodlayan genlerin kullanımıyla tümöre saldıracak bağışıklık sistemi hücrelerinin hızlı üretimine yönelik gen transferi çalışmaları ise büyük umutlar vadediyor. Bu genetik modifikasyon için kullanılabilecek iki farklı teknoloji söz konusu; TCR (T cell receptor) genlerinin veya CAR (chimeric antigen receptor) genlerinin transferi.

Siz bu alanda ne gibi araştırmalar yürütüyorsunuz?

Çalışma alanımı kanser ve bağışıklık sistemi arasındaki ilişkiyi çözerek bu ilişki kapsamındaki bilgiyi kanser tedavisinde kullanmak olarak özetlemek mümkün.

Bu noktada bağışıklık sistemi nedir, nasıl çalışır gibi konuları bilmek ve sisteme dair bilinmeyenleri çözmek önem kazanıyor. Normalde bağışıklık sistemimiz, vücudu mikroplara karşı savunmak için çalışır ancak yapılan araştırmalar bize bu sistemin kansere karşı da etki gösterebildiğini kanıtlıyor. Kanser, büyüdükçe ve başkalaştıkça vücuda da yabancılaşıyor ve bağışıklık sistemi bu bozulan dengeye karşı vücudu korumak için çaba harcıyor.

Bağışıklık sistemi hücreler ve moleküllerden oluşmakta ve herhangi bir hücre tipinin veya salgılanan moleküllerin kullanılmasıyla kansere yönelik bir tedavi geliştirebiliyoruz. Bu salgılanan moleküller genelde ya bağışıklık sistemi hücrelerini harekete geçirmek için kullanılır ya da belirli bir hücreyi yok etmek için hedef odaklı bir ilaç şeklinde kullanılabilir. Klinik uygulamalarda benzer işlemler örneğin antikor molekülleri aracılığıyla uygulanıyor. Antikor denen moleküllerden, bağışıklık sisteminin normal işleyişinde yabancı mikroorganizmaları işaretlemek için yararlanılıyor ve sonrasında bağışıklık sistemi hücreleri bu işaretlenmiş hücreleri gelip yok edebiliyorlar. Tedavi amacıyla ise mikroorganizmaları hedefleyen değil de kanser hücreleri üzerindeki spesifik molekülleri hedefleyen antikorlar kullanarak bağışıklık sistemini kanser hücrelerine yönlendirmek mümkün. İmmünoterapide en sık kullanılan bu moleküllerin en büyük artısı hedeflenebilirliği mümkün hale getirmeleri.

Kanser tedavisinde bağışıklık sistemimizdeki T hücreleri ile ilgili daha çok şey biliyoruz ve bu hücreler üzerine klinik anlamda daha çok çalışma mevcut. Biz bağışıklık sisteminde doğal öldürücü hücre denilen bir hücre kategorisi üzerinde çalışıyoruz. Bağışıklık sistemi bir filmse esas oğlan T hücreleri. Bununla birlikte vücudumuzda NK ( Doğal öldürücü) hücreleri dediğimiz hücreler de var. Bu hücreler virüsle enfekte olmuş, farklılaşmış veya tümörleşmiş hücreleri tanıyabiliyorlar. Biz, bu hücreleri kanseri tanıyacak şekilde genetik olarak modifiye ederek sadece kanser hücrelerine saldıracak hale gelmelerini sağlamak üzerine çalışıyoruz. Kişiselleştirilmiş kanser tedavisinde yapılması gereken de bu.  NK hücrelerine biyoteknolojik olarak tasarlanan yeni reseptör genleri yerleştirerek kanser hücrelerinin tanımalarını sağlayacak bir mekanizma geliştirmeyi hedefliyoruz.

Bu mekanizmayı nasıl tasarlıyorsunuz?

Hali hazırda elimizdeki teknolojiyle kanser hücrelerinin yüzeyinde olan moleküllere bakabiliyoruz, ancak hücrenin içine bakamıyoruz. İçine bakmak için TCR dediğimiz, T hücrelerinde zaten var olan tanıma mekanizmaları lazım. Bunu yaptıkları reseptörün adı TCR. TCR reseptörüyle hücrenin içindeki proteinlerin durumunu kontrol edebiliyorlar. Hücrenin içindeki var olan bütün proteinlerin kalite kontrolü diyebileceğimiz bir sistemle küçük parçalara ayrılıyorlar.

Büyük bir bina düşünün; binayı yıkıyorsunuz, küçük parçalara ayırıyorsunuz ve sonra bu parçaların hepsini tek tek T hücrelerine sunuyorsunuz. T hücreleri de bu parçalara bakarak içeride yabancı bir şey olup olmadığını anlayabiliyorlar. Bunu da TCR üzerinden yapabiliyorlar; onların daha spesifik dediğim tanıma mekanizmaları bu. Kansere spesifik molekülleri tanıyan TCR genlerini yeni bir T hücresine aktarabiliyorsunuz. Böylece kanseri tanıyan TCR reseptörünü T hücresine koyup onu bugüne kadar tanımadığı bir kanser molekülüne yönlendirebiliyorsunuz. Fakat T hücrelerinde zaten kendi TCR genleri olduğu için ikinci bir TCR reseptörünü bu hücrelere aktarınca bazı yan etkiler ortaya çıkabiliyor. Bunlardan en tehlikelisi hücrelerin hedefleme özelliklerini kaybedip sağlıklı dokulara saldırmaya başlamaları.

Biz çalışmalarımızda, TCR gen transferinin NK hücrelerine yapılmasını önerdik. Bu şekilde T hücrelerine yapılan TCR gen transferi sonrası ortaya çıkan problemlerin  önüne geçebilmeyi ve hücre içi moleküllerin sağlıklı bir şekilde hedeflenebilmesini sağlayabileceğimizi düşünüyoruz.

Çalışmamızda gerekli tüm genlerin NK hücrelerine transferinden sonra hücre yüzeyinde fonksiyonel TCR reseptörleri oluşturabildiğimizi ve TCR taşıyan NK hücrelerinin tıpkı T hücresi gibi tümör antijenlerine spesifik olarak cevap verebildiklerini gördük . Geliştirdiğimiz TCR-NK hücreleri, T hücrelerindeki gibi bir yanlış eşleşme problemi söz konusu bile olmadan,  çok daha güvenli bir şekilde hücre içi moleküllerin hedeflenmesini sağlayabiliyor.  Buna dair yaptığımız ilk hayvan deneylerinde, bir çeşit cilt kanseri olan melanom tümörlerini taşıyan farelerin bu kansere spesifik olarak hedeflenmiş TCR-NK hücreleriyle verimli bir şekilde tedavi edilebildiğini gözlemledik.

Peki, hastalar bu tedaviye ulaşabilecek mi?

Biz şu anda bunu bir teknoloji olarak geliştirdik ve patentine başvurduk. Hayvanlar üzerinde denedik ve çalıştığını gördük ama farelerde kanseri herkes tedavi ediyor zaten. Bu konuda her gün yüzlerce yayın çıkıyor. Bunu daha ileri götürüp insanlarda da gerçekten çalıştığını göstermek lazım. Bu nedenle evet umut vaat ediyor ama göreceğiz.

Ocak 2020 itibariyle TÜBİTAK destekli başlayacağımız yeni bir proje kapsamında üç senelik bir destek aldık.  Projeyi Uludağ Üniversitesi'yle ortak yapacağız. Boğaziçi Üniversitesi Teknoparkı bünyesindeki Genomize Bilişim A.Ş. de proje ortaklarımızdan biri.  Bu proje kapsamında melanom hastalarından alınan örnekler üzerinde araştırmalar yapacağız. Hastaların kanındaki NK hücrelerini alıp o hücreleri genetik olarak değiştirerek yine aynı hastanın tümörünü laboratuvar ortamında yok edip edemeyeceğini inceleyeceğiz. Bunu yaparken de aynı zaman Türkiye'deki melanom hastalarında görülen kansere spesifik moleküllere dair veri elde etmiş olacağız. Yaklaşık 15 hastadan veri almayı planlıyoruz, Üç senenin sonunda olumlu sonuçlar alırsak o güne kadar elde ettiğimiz bütün veriyi bir araya koyup Sağlık Bakanlığı’nın kapısını çalabilir ve bu yöntemi hastalar üzerinde denemek için izin isteyebiliriz.

O noktada hastalar üzerinde denemeye dair bir onay alıyorsunuz ve yine çok kısıtlı sayıda hasta üzerinde deneyip uygulayabiliyorsunuz. Sonuçlar olumlu çıkarsa yine Sağlık Bakanlığı'nın onayı ile daha çok hasta üzerinde deneme izni veriliyor. Birkaç faz halinde her seferinde daha fazla sayıda hasta üzerinde uyguluyorsunuz ve en sonunda tedavinin işe yaradığı görülüyorsa tedavinin kullanılmasına izni veriliyor. Klinik denemeler kısmıyla birlikte süreç en iyi ihtimalle beş sene sürüyor. Tabi öncesinde laboratuvarda da en az bir o kadar süre geçmiş oluyor.

Peki, bağışıklık sistemi kaynaklı tedaviler kanserin tedavi sürecini kısaltabiliyor mu?

Tedavi süresi önemli bir farklılık göstermiyor çünkü immünoterapi genelde diğer tedavilerle kombine de edilebiliyor. Bizim yapmaya çalıştığımız biçimdeki uygulamalarda hastanın hücreleri alınıyor, laboratuvar ortamında genetik olarak modifiye ediliyor, büyütülüyor, sayıca çoğaltılıyor ve sonra hastaya geri veriliyor. Bu en iyi ihtimalle 2-3 hafta sürecek bir süreç. Bu süre zarfında hasta diğer ilaçları kullanmaya devam edebiliyor ya da operasyon geçirmesi gerekiyorsa operasyon geçirebiliyor. Tüm tümör hücrelerini arayıp bulup cerrahi olarak almak mümkün değil. Biz bağışıklık sistemi hücrelerini hastaya geri verdiğimiz zaman bütün vücudu geziyorlar ve kanserli hücre neredeyse bulup yok edebiliyorlar. Bu yöntem şu anda mevcut tedavilere ek tedavi olarak kullanılıyor ve çok da faydalı olduğunu görüyoruz.

Hiçbir tedavi görmeden bağışıklık sistemini aktif hale getirmek zaten zor çünkü tümör büyüdükçe bağışıklık sisteminde baskılayıcı bir etki oluşturuyor. O baskıyı ortadan kaldırdığınız zaman tedavinin çok daha iyi geçtiğini görüyorsunuz ya da hücreleri vücut dışına aldığımızda yine o baskıdan kaçırmış oluyoruz. Laboratuvarda hücreleri hazırlayıp geri verdiğimizde o baskıdan kurtulmuş oldukları için kanserli hücrelere çok daha iyi saldırabiliyorlar.

Bu tedavilerin de yan etkileri oluyor mu?

Bağışıklık sistemini neye yönlendirmeye çalıştığınıza ve hedeflediğiniz molekülün ne olduğuna göre değişebilir. Örneğin melanom, melanosit dediğimiz deriye renk veren hücrelerden gelişen bir kanser. Bu hücrelere saldırmaya başladığınızda deride beyazlama görebiliyorsunuz çünkü sağlıklı deri hücrelerine de saldırmaya başlayabiliyor. Bu melanoma immünoterapisinde sıkça görülebilen bir vaka, vitiligo olarak adlandırılıyor. Bağışıklık sistemi hastalığı olarak da var ama tedavi sonucu da ortaya çıkabiliyor.

Bugün kök hücre nakli dediğimiz şey de bir çeşit immünoterapi. Organ nakli gibi düşünün, bir organ nakli yaptığınızda ya vücut onu reddetmez ya da reddeder. Kök hücre nakli de bir organ nakli aslında, ama naklettiğiniz organ bağışıklık sistemi ve kendine yabancı bir ortam bulduğunda saldırmaya başlayabilir. Bu da kontrol edilmesi zor yan etkilerden birisi. Bu tür yan etkiler öngörülemeyen sebeplerle de ortaya çıkabilir. Bu çok yeni bir alan olduğu için geliştikçe öğrenebileceğiz.

Dünyada binlerce hasta bağışıklık sistemi kaynaklı tedavilerle hayatta kalabiliyor. Ülkemizde ise henüz başlangıç aşamasında. Ancak yurtdışından ithal edilen antikor tedavileri, o da bir çok durumda hastanın kendi cebinden ödemesiyle uygulanabiliyor. Hücre tedavileri geliştirmeye çalışan bizim gibi grupların sayısı ise bir elin parmaklarını geçmiyor ne yazık ki. Bu elbette bilim insanlarımızın konuya ilgisizliğinden değil, bu araştırmaları yapabilmek için gerekli olan yüksek teknoloji altyapısının ülkemizde sınırlı olmasından kaynaklanıyor.  

Bu noktada bağışıklık sistemimizi korumak ve kanser olmamak için yapılabilecek bir şeyler var mı?

Vücudumuz aslında sürekli olarak mikroskobik tümörler geliştiriyor ve bu defalarca oluyor. Bu tümörler bizim algılayabileceğimiz boyuta gelmeden bağışıklık sistemi bu tümörleri yok ediyor. Ancak bağışık sisteminden kaçmayı başarabilenler kanser geliştirebiliyorlar. Bağışıklık sistemini güçlü tutmak bu açıdan önemli. Bizler her halükarda sağlıklı bir bağışıklık sistemine sahip olmak için elimizden geleni yapmalıyız. Ben bir hekim olmadığım için bunun ötesinde bir tavsiye vermem uygun olmaz.