ALS’de çığır açması beklenen MinE projesinde Türkiye’yi Boğaziçi Üniversitesi temsil ediyor

Motor sinir hücrelerin kaybı sonucu oluşan ALS (Amiyotrofik Lateral Skleroz) hastalığının nedenlerini araştırmak ve tedaviye giden yolların kapısını açmak için 16 ülkenin bir araya geldiği MinE Projesi’nde Türkiye’yi Boğaziçi Üniversitesi Nörodejenerasyon Araştırma Laboratuvarı (NDAL) temsil ediyor. Bilim dünyasının 90’lı yıllarda başlatmış olduğu, insanın genetik kimlik kartı olan DNA’sının tam ve detaylı haritasının çıkarılmasını amaçlayan İnsan Genom Projesi’nin ardından MinE Projesi, uluslararası platformda ALS ile ilgili yürütülen ilk, en büyük ve en kapsamlı bilimsel çalışma olarak dikkat çekiyor. Çalışmanın ALS araştırmalarında ve hastalığın moleküler nedenini anlamada çığır açması bekleniyor.

Nörodejenerasyon Araştırma Laboratuvarı (NDAL), Türkiye’de henüz emekleme çağında olan nörobilimin gelişimine katkıda bulunmak ve nörodejeneratif hastalık biyolojisinde yön belirleyici olmak hedefiyle Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü bünyesinde, Suna İnan Kıraç Vakfı’nın desteğiyle hayata geçirildi.

Bu yıl 10. kuruluş senesini kutlayan NDAL, dünya üzerinde ALS hastalığı ile ilgili yürütülmekte olan en büyük proje olan Project MinE’a (*) Türkiye’den katılan tek laboratuvar olma özelliğini taşıyor. Nörobilimde ‘’Mükemmelliyet Merkezi’’ haline gelmeyi hedefleyen, Boğaziçi Üniversitesi’nde yer alan Nörodejenerasyon Araştırma Laboratuvarı’nın Harvard, UMass, Yale ve Brown Üniversiteleri ile işbirliği anlaşmaları bulunuyor.

16 ülkenin katıldığı MinE projesi kapsamında ALS hastalığına yol açan nedenleri araştırma yönünde dünyada şu anda benzeri olmayan, çok uluslu bir çalışma yürütüldüğünü belirten NDAL Direktörü Prof. Dr. Nazlı Başak ile MinE projesini ve NDAL bünyesinde yürütülen diğer araştırmaları konuştuk.

Nörodejeneratif hastalık nedir, nasıl tanımlarız?

Nöronlar beyin ve omuriliğimizdeki sinir hücreleridir. Nörodejenerasyon bu sinir hücrelerinin, yani nöronların, yapı ve işlevlerinin bozulması sonucu dejenere olmaları, işlevlerini kaybetmeleri sürecini tanımlar. Dolayısıyla nörodejeneratif hastalıklar sinir sistemindeki hücrelerin bozulmasıyla ortaya çıkan, Alzheimer, Parkinson, ALS, ataksiler gibi hastalıkları kapsar. Bu hastalıklar aynı şemsiye altında toplanır, çünkü nöronların bozulmasına neden olan temel mekanizmalar çok benzerdir ve büyük oranda örtüşürler. Ayrı hastalıklar olarak kabul görmelerinin nedeni ise, her hastalığın beynin farklı bir bölgesindeki nöronları hedef almasıdır, örneğin, Alzheimer'da beyin korteksi ve hipokampüsdeki nöronlar dejenere olurken, Parkinson'da substantia nigra bölgesindeki dopaminerjik nöronlar, ALS'de beyin korteksi, beyin sapı ve omurilikteki üst ve alt motor nöronlar, ataksilerde ise serebellumdaki Purkinje hücreleri etkilenir. Selektif vulnerabilite dediğimiz bu özgün nöron ölümünün nedeni hala bilinmemektedir. Etkilenen hücre türü ve beyin bölgesi her hastalıkta farklı olduğu için, bu hastalıkların insandaki etkileri de farklıdır, örneğin Alzheimer'da dejenere olan nöronlar hafıza kaybı ve masif bir unutkanlığa neden olurken, Parkinson bir hareket bozukluğu hastalığıdır, ALS'de ise kaslarımızı hareket ettiren motor nöronların kaybı zafiyet, spastisite ve sonunda da kas atrofisi sonucu sadece yürümeyi değil, konuşmayı, yutkunmayı ve nefes almayı da olumsuz etkileyen tam felce neden olur.

Dünya genelinde 22.500 insanın geni inceleniyor

MinE projesi en az 15.000 ALS hastasının tüm genomlarını dizilemeyi amaçlayan ve ALS'nin genetik nedenlerini geniş-ölçekli bir araştırma projesi ile açıklığa kavuşturmayı amaçlayan uluslararası bir proje. Siz Boğaziçi Üniversitesi’nde yer alan NDAL kapsamında bu projenin Türkiye ayağını yürütüyorsunuz. Öncelikle projede gelinen aşamadan ve toplanan güncel verilerden (global ve yerel ölçekte) bahsedebilir miyiz?

Devrimsel nitelikte ve dev bir araştırma projesi olan MinE, 16 ülkedeki ALS laboratuvarlarının aynı çatı altında toplandığı dünya çapında bir konsorsiyom.

MinE şu anda ALS ile ilgili yürütülen en büyük ve iddialı projedir. ALS'nin kökenine bu derece geniş-ölçekli inen bir yaklaşım benzersizdir; hiçbir başka nörolojik hastalıkta (çok daha sık görülen Alzheimer ve Parkinson dahil) yakınına dahi gelen benzer bir proje yoktur, dolayısıyla bir ilktir. Çalışmanın ALS araştırmalarında ve hastalığın moleküler nedenini anlamada çığır açması bekleniyor. Project Mine'ın çıkış noktası budur.

2013 yılında genç ve girişimci iki ALS hastası tarafından Utrecht Beyin Araştırmaları Merkezi (Direktör: Prof. Leonard van den Berg) ve Hollanda ALS Derneği işbirliği ile temelleri atılan projenin ana fikri, ALS'yi bir an evvel çözmek için hastalıktaki tüm etkin mekanizmaları anlamanın önemli olduğudur. Bu da tek bir laboratuvarın altından kalkacağı bir yük değildir. Gerek örnek sayısı, gerek uygulanan sofistike teknikler, genom analizi ve biyoinformatik değerlendirme ve gerekse de ödenek açısından sadece ALS'nin değil, biyolojinin bu dev projesinin uluslararası ve güçlü bir konsorsiyom olmaksızın başarıya ulaşması imkânsızdır.

Çok basit bir benzetmeyle MinE, İnsan Genom Projesi’nin 22.500 bireye uygulanmasıdır: İnsan Genom Projesi tek bir bireyin genom dizisini 15 yıl gibi bir sürede yine uluslararası bir çabayla ve 3 milyar dolar gibi bir ödenekle haritalamıştır. İnsanın bu ilk genom haritası biyolojide paradigmaları değiştirmiş ve biyolojiyi 21. yüzyılın disiplini yapmıştır. MinE projesi, insan genomunun haritalanmasının, genom çağının ‘’günümüzün altın standardı’’ olarak nitelendirilen yüksek- ölçekli ve yüksek-verimli, tam otomatize yöntemleriyle ve etkin büyük veri analizleriyle 2-3 yıl gibi kısa bir sürede 22.500 bireye uygulanmasıdır.

NDAL laboratuvarı, sadece zengin örnek sayıları ile değil, son yıllarda yaptığı yayınlar ve ALS konferanslarındaki performansıyla kendini uluslararası ALS camiasına kabul ettirdi. Bunda hiç şüphesiz prestijli Kıraç Vakfı’nın adı ve güçlü desteğinin rolü her şeyden önemlidir. 2014 yılının Eylül ayında MinE projesinin Amsterdam'daki resmi açılışına Türkiye ayağı olarak davet edilip, bu projeye katkımızın önemli ve gerekli olduğunun vurgulanması ALS dünyasındaki prestijli konumumuzun bir göstergesidir.

Bu projeye katılım için gerekli biyoinformatik altyapıyı, yaklaşık bir seneden beri hazırlıyoruz. Bu amaçla yaz başında kadromuza biyoinformatik çalışacak yeni bir doktora-sonrası araştırmacı kattık. Şu anda da iki yüksek lisans ve bir lisans öğrencimiz MinE koordinatörü Leonard van den Berg'ın laboratuvarında eğitim alıyor.

MinE Projesi çerçevesinde Türkiye'den toplam 500 ALS örneği ve ona yakın da sağlıklı kontrol genomu incelenecek. Deneylerin ilk aşaması olan genom analizinin (wetlab) yüklü bir maliyeti vardır, büyük kısmını Kıraç Vakfı'ndan aldığımız ve önümüzdeki yıllarda alacağımız destek ile karşılayabileceğiz. Projenin ikinci aşaması analiz sonuçlarının, yani büyük bir verinin (big data), biyoinformatik yöntemleriyle, bilgisayar ortamında, değerlendirilmesidir. Her bireyin genomunun yaklaşık 200 gigabyte'lık bir veri içereceğini varsayarsak, 500 kişi için yaklaşık 100 terabyte'lık bir kapasiteye gerek vardır. Bunun için de ciddi bir bilgisayar altyapısına, bilgisayar teknisyenine ve biyoinformatik uzmanlarına ihtiyacımız olacaktır.

MinE Projesine dahil edilmemiz NDAL'a büyük saygınlık getirecek olmasının yanında, laboratuvarın zengin örnek çeşitliliğinden alacağı sonuçlarla uluslararası camiadaki görünürlüğünü daha da belirgin hale getirecektir. Projede başarılı olmamız birçok faktörün yanında personel ve cihaz altyapımızın da performansına bağlıdır. Bu denli iddialı bir projede tam kompetitif olabilmemiz için Kıraç Vakfı 2016-2017 yılları için öngörmüş olduğu bütçeye MinE proje katılımı olarak, ek bir bütçe ekledi; buna da burada özellikle teşekkür ediyoruz.

ALS’ye yol açan genlerin bilinmesi hastalığa dair ne gibi bilinmeyenleri açığa çıkartacak? Bilim dünyası bu araştırmadan nasıl yararlanacak?

Son yıllarda ALS'nin tahminlerimizin çok ötesinde karmaşık olduğunu gördük, ALS' ye neden olduğu bilinen genlerin sayısı 35’i geçmiştir. Tanımlanan her yeni gen ile ALS kapsamına giren fenotipler çoğalmakta ve ALS olarak adlandırdığımız klinik tablo değişmektedir. Bugün artık biliyoruz ki her gen ve mutasyon kendi özgün imzasını taşımaktadır ve mekanizmaları anlamak için ALS'ye neden olan tüm genlerin tanımlanmış olması gereklidir.

Günümüzde bilinen ALS genlerinin Avrupa toplumlarının yaklaşık yüzde 60'ını açıkladığını; Türkiye’de durumun ise daha heterojen olarak karşımıza çıkmakta olduğunu ve bugüne kadar tanımlanan temel ALS genlerinin Türk toplumunun yaklaşık yüzde 45’ini ancak tanımlayabildiğini belirtiyorsunuz. Peki, Türkiye’de elde ettiğiniz verileri nasıl yorumluyorsunuz? ALS hastalığına yatkınlık açısından Türkiye ile Avrupa arasında ne gibi farklılıklar söz konusu?

Türkiye hiç şüphesiz Avrupa toplumlarına göre gerek coğrafi konumu, gerek zengin tarihi dolayısıyla genetik olarak çok daha heterojendir. Bu heterojeniteyi bir bakıma basitleştiren önemli bir faktör TR'deki birinci derece akraba evliliklerinin sıklığıdır. Diğer yandan bu akraba evlilikleri sonucunda doğan çocuklar resesif kalıtılan hastalıklar için yüzde 25 risk taşırlar ki, bu yüksek bir orandır. ALS'ye yatkınlık TR'de diğer toplumlardan farklı değildir, ama Türkiye'de ve Orta Doğu ülkelerinde görülen resesif geçişli ALS Avrupa ve Kuzey Amerika’da yoktur, bu da çok önemli bir farklılıktır.

ALS'de henüz tedavi olmadığını biliyoruz. Verdiğiniz bilgiler doğrultusunda günümüzde 400 binden fazla bireyin ALS hastalığından yakındığı biliniyor. Diğer bir deyişle her 90 dakikada bir, bir kişiye ALS tanısı konuluyor. Bu ilerleyici dejeneratif beyin hastalığına yakalanan hastaların ortalama yaşam süresi sadece üç yıl. MinE projesi hastalığın tedavisine yönelik daha somut bilgilere ulaşılmasını hedefliyor mu, bu anlamda proje ALS hastalığının tanılanması dışında ne gibi hedeflere ulaşmayı amaçlıyor?

ALS her ne kadar bir yetim hastalığı olarak tanımlasa ve dolayısıyla ilaç firmaları için ilaç geliştirme açısından yeteri kadar ilginç olmasa da, ailesinde ALS olmayan bireylerin bile tüm yaşamları boyu hastalığa yakalanma riskleri 1/400 gibi yüksek sayılabilecek bir rakam. Dolayısıyla ALS, Alzheimer ve Parkinson’dan sonra üçüncü en sıklıkla görülen nörodejeneratif hastalık ve en sık görülen motor nöron hastalığıdır. Tabii ki henüz tedavisi olmayan bu hastalıkta en önemli ve nihai hedef tedavi yollarının açılmasıdır. Bugüne kadar sadece semptomatik tedavileri olan bu tür hastalıklarda maalesef nöron ölümü o kadar hızlıdır ki, tedaviler yetersiz kalmakta ve hastalık hızla ilerlemektedir. Hastalığa etkin tedavilerin geliştirilmesi ancak hastalık mekanizmasını anlamaktan geçmektedir. Yakın zamana kadar tek bir mekanizma, dolayısıyla tek bir ilacı olacağı düşünülen nörolojik hastalıklar tahminlerimizin ötesinde karmaşıktır, birçok farklı mekanizma hastalığa neden olmaktadır, bu da tek tip bir tedavi, tek bir mucize ilaç olmayacağını göstermektedir. MinE projesi hastalığa neden olan genleri tanımlarken, hastalıkta etkin olan farklı mekanizmaları tanımlamayı amaçlamakta ve etkin tedavilerin yolunu açmayı hedeflemektedir.

Boğaziçi Üniversitesi NDAL laboratuvarında yürütülmekte olan diğer çalışmalar hakkında bilgi alabilir miyiz? Sadece ALS özelinde değil, tüm nörodejeneratif hastalıklara odaklanan diğer çalışmalarınızı da kısaca anlatır mısınız?

Nörodejeneratif hastalıklar her ne kadar kendi içlerinde tahminlerimizin ötesinde karmaşık çıktılarsa da, bunlara neden olan hücresel mekanizmalar genel olarak birbirleriyle örtüşmekte, nöronların dejenerasyonu ve ölümleri benzer mekanizmalarla olmaktadır. Dolayısıyla hepsine ortak olan bir takım özellikler olduğunu düşünmekte ve bunları aynı çatı altında incelemenin doğru olduğuna güvenmekteyiz. Özellikle son yıllardaki araştırmalar bu hastalıkların birbirleriyle sadece klinikte değil, moleküler düzeyde de kesiştikleri noktaların çok olduğunu göstermiştir. Örneğin ALS de bulunan bir mutasyon fronto-temporal demansa da neden olmakta ve bu iki hastalığı birbirine yakınlaştırmaktadır. Aynı şekilde bizim önemli araştırma konularımızdan biri olan SCA Tip 2'nin ALS'deki en büyük risk faktörü olduğu gösterilmiştir, yani hastalıklar arasındaki sınırlar moleküler düzeyde belirginliklerini kaybetmektedir. Bizim araştırma konularımız arasında ataksiler ve önemli hareket bozukluğu hastalıklarından biri olan Parkinson hastalığı da vardır. Burada bize yol gösteren çok çocuklu genetik geçişi belirgin olan büyük aileler araştırma başarımızda büyük rol oynamaktadırlar. Örneğin bir doktora öğrencimin tezi Parkinson hastalığı için erken belirteçlerin bulunmasıyla ilgilidir; biyomarkörler, tedavisi henüz olmayan bu hastalıkların erken tanısı için yaşamsal önem taşımaktadır.

Türkiye’de uzmanlaşmış tek laboratuvar Boğaziçi Üniversitesi’nde

Bu laboratuvar Türkiye’de kendisini uluslararası ALS camiasına kabul ettirmiş bir ilki oluşturmaktadır diyebilir miyiz? Türkiye’de başka bir örnek var mı?

NDAL hiç şüphesiz kendini uluslararası ALS camiasına kabul ettirmiş Türkiye’deki ilk ve bence bugüne kadar hala tek laboratuvardır. Bu denli donanımlı, bu denli güçlü uluslararası işbirlikleri olan, iki senede bir yapılan çok prestijli Suna Kıraç Konferanslarına ev sahipliği yaparak kendini üst düzey laboratuvarlara kanıtlamış başka bir ALS laboratuvarı Türkiye’de yoktur. Sadece ALS’de değil, nörodejeneratif hastalık tanısında ve araştırmasında bu kadar yoğun çalışma yapan, bu şekilde uzmanlaşmış ve altyapısı güçlü bir laboratuvar yine yoktur. Türkiye'de son 10 yılda ALS ve nörodejeneratif hastalıklar bizden sorulur diyebilirim.

Profesyonelce tasarlanmış güçlü laboratuvar altyapısı, dinamik ve iyi yetişmiş ekibi ve çalışmayı stimüle eden zengin ve donanımlı bilimsel ortamı ile NDAL'ın misyonu disiplinlerarası ve ulusal-uluslararası işbirlikleri yoluyla hasta örneklerine ve son teknolojilere ulaşmayı sağlamaktır. Günümüzde önemli bir sağlık sorunu oluşturan nörodejeneratif hastalıkların temelinde yatan mekanizmaları evrensel boyutta araştırmak ve uzun zamandır beklenen tedavilerin kapısını açmak ancak bu şekilde mümkündür.

5000 kadar, çok denebilecek bir hasta ağınız var. NDAL’daki genlerin ait olduğu hastalara nasıl ulaşılıyor? Bir hasta için NDAL’daki bu süreç nasıl işliyor?

Yaklaşık 5000 hasta, 2000’i aşkın da sağlıklı kontrol örneğinden oluşan bir DNA bankamız var. Hastalar bize çok çeşitli yollardan ulaşıyorlar, bunların en başında Türkiye çapındaki ilişkilerimiz, yoğun işbirliği içinde olduğumuz klinisyenler ve hastaneler geliyor. Bize hastaları Türkiye’nin çok çeşitli bölgelerinden uzman klinisyenler yolluyorlar. İyi kurgulanmış klinisyen ilişkilerimiz ve kapsamlı web sayfamız da önemli bir hasta kaynağı, bazı hastalar bizi web sayfamız ve internetten buluyorlar. Bunun dışında hasta dernekleri, Türk ALS Derneği, Kas Hastalıkları Derneği gibi sivil toplum kuruluşları bize hasta yollayan önemli kaynaklar; laboratuvara hasta örneği yağıyor diyebilirim.

‘’Laboratuvar bir senfoni orkestrasına benzer, araştırma ise senfoni ya da konçertodur”

Laboratuvardaki ekibinizi tanıtır mısınız? Öğrencilerin NDAL’a katkısı hangi noktada oluyor?

Laboratuvardaki ekip lisans öğrencileri, lisansüstü öğrenciler, doktorasını bitirmiş araştırmacılar, uzmanlar, teknisyenler ve laboratuvar yöneticilerinden oluşuyor. Bunların hepsinin çalışmalara katkısı farklı alanlarda olmakla birlikte, katkı açısından hepsi birbirini tamamlayıcıdır. Öğrencilerin hepsi araştırmanın bir parçasıdır, laboratuvarda deneyleri onlar yaparlar, daha üst düzeydeki hoca ise yapılacak işleri onlarla birlikte planlar, denetler, koordine eder ve doğrular. Bir laboratuvarın işleyişinde deneyi yapanlar ne kadar önemliyse, o deneyin yapılabilmesi için örnekleri kabul edenler, bu örnekleri ilk işlemden geçirenler, gelen örneklerden DNA izole edenler, aile ağacını çizenler, hasta bilgilerini toplayıp veri bankasına girenler, laboratuvarın aksamadan işlemesi için gerekli malzemeyi zamanında tedarik edenler, rutin döngü için gerekli altyapının sürekli işlevsel olmasını sağlayan herkes aynı derecede önemlidir. Hoca da tüm koordinasyonu sağlayan, ödenekleri bulmaya çalışan, proje başvurularını yapan, tezlerin kaliteli olması ve zamanında tamamlanması için gerekeni yapan, dış bağlantıları kuran, hastalar, aileleri ve klinisyenleriyle görüşen ve öğrencilerinin sadece yetkin birer bilim insanı olarak yetişmeleriyle yetinmeyip, akademik değerleri de iyi öğrenmeleri için sürekli onlara rol modeli olmaya çalışan kimsedir. Laboratuvarda herkes bir zincirin halkasıdır, kimsenin görevi bir diğerinden daha az ya da daha çok önemli değildir, herkes uyum içinde ve çok çalıştığı zaman başarı yakalanır.

Laboratuvar aynen bir senfoni orkestrası gibidir. Solist vardır, birinci keman vardır, orkestra elemanları vardır, farklı aletler vardır, orkestra şefi ve besteci vardır. Araştırma hepsinin birbiriyle uyumu ve koordinasyonu sonrası, yani yoğun takım çalışması ile tıpkı bir klasik müzik parçası gibi, yorum kazanır, anlam kazanır ve başarıya ulaşır. Tüm bu sürecin her aşaması laboratuvarda çalışan insana her türlü olumlu ve olumsuz duyguyu fazlasıyla tattırır. Bu duyguların en ağır basanı şüphesiz bilinmeyeni anlamaya ve öğrenmeye giden yoldaki büyük merak, sonuçlarla tatmin olamama, çok çalışma ve hayal kırıklıkları ama bütün bunların sonrasında sonuç alındığındaki büyük ama çok büyük zevktir. Sonuçların prestijli toplantılarda sunulması ve uluslararası dergilerde yayınlanması ise çalışmanın taçlandırılmasıdır. (*)

NDAL hakkında bilgi için : http://www.alsturkiye.org/

(*) Prof. Dr. Nazlı Başak’ın yazarları arasında yer aldığı ‘’ NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis’’ ile yine NDAL’dan Prof. Dr. Nazlı Başak, Ceren Tunca ve Hamid Hamzeiy’in yazar olduğu ‘’Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis’’ başlıklı makaleler, MinE projesinin ilk ürünleri olarak en prestijli bilimsel dergilerden Nature Genetics’in 25 Temmuz 2016 tarihli sayısında yayınlanmıştır. Makalelerin linkleri:

http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3626.html?WT.feed_name=subjects_genetics
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3622.html


(*) Veri Madenciliği'nden esinlenerek Project MinE adı verilen proje aynı zamanda ''Make it yours!'' sloganından hareketle ''Benim Projem'' anlamını da içeriyor.


Söyleşi: Süveyda Ece Çil - Duygu Durgun Köseoğlu / Kurumsal İletişim Ofisi