Boğaziçili araştırmacı, minyatür insan beyni modeliyle nörogenetik hastalıkların teşhisini kolaylaştıracak

North Carolina State Üniversitesi’nin Kimya ve Biyomoleküler Mühendislik bölümünde tam burslu doktora programına devam etmekte olan Dilara Şen (BÜ’15) , ‘’Happy Puppet- Mutlu Kukla’’ olarak da bilinen; 0-3 yaş grubunda ortaya çıkabilen nadir bir hastalık olan ve kesin bir tedavisi olmayan Angelman Sendromu gibi nörogenetik hastalıklarda önemli rol oynayan bir proteinin daha önce bilinmeyen yönlerinin karakterize edildiği bir çalışmada yer aldı.

Dilara Şen’in ilk yazar olarak yer aldığı araştırmanın bilimsel makalesi Eylül ayında Stem Cell Reports dergisinde yayınlanacak.  Şen, çalışmanın Otizm ve Angelman Sendromu başta olmak üzere nörogenetik hastalıkların tedavisinde erken teşhis ve müdahale açısından önemli bir adım olduğunu belirtiyor. Dilara Şen’den araştırma hakkında bilgi aldık.

Sizi tanıyabilir miyiz?

Merhaba, ben Dilara Şen. Liseyi Sakıp Sabancı Anadolu lisesinde tamamladıktan sonra lisans eğitimim için Boğaziçi Üniversitesi Kimya Mühendisliği bölümünü tercih ettim. Lisans eğitimimin üçüncü yılında öğrenci değişim programıyla bir yıl şu an doktora yaptığım North Carolina State Üniversitesinde (NC State) eğitim gördüm. Bu süreçte lisans araştırmacısı olarak NC State Üniversitesinden sekiz aylık bir burs aldım. İlaç salimi ve biyoproses teknolojileri üzerine iki farklı projede ve bir yayında yer aldım. Boğaziçi’ne döndükten sonra bitirme projemi Dr. Kutlu Ülgen ile maya hücresi kültürü için mikrobiyoreaktör tasarımı ve üretimi üzerine yaptım. Lisans eğitimimi tamamladıktan sonra NC State Üniversitesi’nde bütünleşik doktora programına tam burslu katılmaya hak kazandım.

Boğaziçi'nden ABD'ye uzanan hikayenizi, mezun olduktan sonraki kariyerinizi biraz anlatır mısınız?

Mezun olduktan sonra aynı yaz doktora programıma başlamak üzere Amerika’ya geldim.  Model sistemler ve beyin gelişimiyle ilgili çalışmalara olan ilgim lisans yıllarında başladı ve doktora projemi bu alanda yapmak istiyordum. NC State Üniversitesi’nde doktora danışmanım Dr. Albert Keung ile tanışmam benim için bir büyük bir fırsat oldu. Dr. Keung’ın mentorluğunda insan beyin hücrelerindeki spesifik epigenetik mekanizmalar üzerinde çalışmaya başladım. Doktora surecimde American Association of University Women (AAUW) Dissertation bursuna layık görüldüm. Bu süreçte epigenom düzenleme üzerine farklı üniversitelerden araştırmacıların katkı yaptığı bir metot kitabına bir bölüm yazdım ve çok hücreli model sistemlerin epigenetik mekanizmaları yansıtmadaki rollerine dair bir derleme makalesi yayınladım. Şu an nörogelişimsel ve nöroepigenetik hastalıkların organoid modellemesi başlıklı tezim üzerinde çalışıyorum.

Angelman Sendromu nedir, biraz anlatır mısınız? Bu alanda ne gibi çalışmalar yapılmakta ve siz bu hastalığa dair çalışmaya nasıl başladınız?

Angelman Sendromu 0-3 yaş aralığında tanısı konabilen ve yaklaşık 12,000 çocuktan 1’ini etkileyen nörogenetik bir hastalık.  Otizmin bir alt grubu olarak değerlendirilmese de hastalar otizmin birçok davranış özelliğini sergileyebiliyor. Bazen ikincil bir otizm teşhisi de konulabiliyor. Otizme benzer bir şekilde, Angelman Sendromu olan bireylerde zekâ geriliği, yürüyüş-koordinasyon bozukluğu, konuşma bozukluğu, beslenme ve uyuma sorunları görülüyor. Ne yazık ki bu hastalığın şu an için kesin bir tedavisi yok, fakat bu alandaki yeni çalışmalar ümit verici yönde. Şu an klinik çalışmaları devam eden birkaç ilaç var ve önümüzdeki yıllarda klinik çalışmalara başlanması beklenen aday ilaçlar da var.

Eylül ayında yayınlanacak makalenizde de anlatıldığı üzere Otizm ve Angelman Sendromu gibi nörogenetik hastalıklarda önemli rol oynayan bir proteinin daha önce bilinmeyen yönlerini karakterize ettiniz. Bize bu çalışmayı ve kendi alanınız açısından bu projenin önemini biraz anlatır mısınız? Söz konusu proteinin hangi bilinmeyen yönleri ortaya çıkmış oldu ve bu keşfin hastalar açısından önemi nedir?

Angelman Sendromu moleküler genetik mekanizması karmaşık bir o kadarda ilginç bir hastalık. Bu hastalığın sebebi olan genin adı UBE3A. Normal beyin gelişimi sürecinde bu genin babadan gelen kopyası genomik baskılanma sonucu beyin hücrelerindeki aktivitesini durduruyor ve sadece anneden aldığımız kopya protein üretimini kontrol ediyor. Anneden gelen kopyada bir mutasyon ya da gen silinmesi durumunda hastalık ortaya çıkıyor. Bu konuda fare modelleri üzerinde yapılmış pek çok araştırma var ve genel kanı hastalığın ilerleme surecinin anne karnında başladığı yönünde. Yani tedavi yöntemlerinde maksimum etkinin görülebilmesi için tedaviye daha önce düşünüldüğünden çok daha erken başlanması gerebilir. Fakat takdir edersiniz ki fare beyin gelişimi ve insan beyin gelişimi arasında büyük farklar var ve bu gendeki değişimlerin insan beyin gelişimi sırasında ne zaman ve hangi hücre tiplerinde görüldüğüne dair ya da aday ilaçların bu gelişimi nasıl etkilediğine dair bir bilgimiz yok.

Bu noktada bizim araştırma grubumuz devreye girdi ve Simons Vakfı Otizm Araştırmaları Girişiminden (Simons Foundation Autism Research Initiative – SFARI) aldığımız destek ile çalışmalarımızı insan beyin gelişiminin en erken aşamalarını modelleyen serebral organoid modelini kullanarak UBE3A genindeki değişimleri araştırmaya yoğunlaştırdık.

Serebral organoid modeli 3-5 milimetre büyüklüğünde, insan beyninin farklı kısımlarındaki hücrelerden oluşan yeni bir model sistem. Bu dokuları insan kök hücre kültürlerini farklılaştırarak laboratuvar ortamında tamamen sentetik bir şekilde elde ediyoruz. Bu sistemin en önemli özellikleri; insan beynindeki pek çok farklı hücre tipini ayni dokuda barındırması, serebral korteks gibi önemli beyin kısımlarıyla yapısal benzerlikler göstermesi ve bize gelişimsel olayları laboratuvar ortamında takip etme olanağı sağlamaları olarak sıralanabilir.

Araştırmamızda serebral organoid modelinde babadan gelen UBE3A kopyasının gelişimin ilk aşamalarında aktif olduğunu, fakat genomik baskılanma mekanizmasının 10-12 haftadan sonra devreye girerek protein üretimini durdurduğunu gösterdik. Organoidlerin gelişimini 4 ay suresince takip ederek, bu proteininin insan beynindeki hangi hücre tiplerinde ve gelişimin hangi aşamalarında aktif/de-aktif olduğunun moleküler bir haritasını çıkardık. Buna ek olarak fare modellerinde etki göstermiş bir ilacın insan beyin hücrelerinde deaktive edilmiş geni tekrar aktifleştirebildiğini ve pozitif yönde fonksiyonel değişimlere sebep olduğunu gösterdik. Bulgularımız bu genin hastalıkla bağlantılı değişimlerinin insan beyin gelişiminin erken aşamalarında gerçekleşiyor olabileceğine işaret ediyor.

Serebral organoid modeli daha önce pek çok nörogenetik hastalığı modelleme konusunda başarı göstermiş bir sistem. Bizim araştırmamız bu modelin Angelman Sendromlu bireyler için de tedavi stratejilerinin belirlenmesinde kullanılabileceğini gösteriyor. Buna ek olarak, çalışmalarımızın sonuçları serebral organoid modelinin, kompleks hastalıkları dahi başarılı bir şekilde modelleyebilen ve ileriki ilaç geliştirme çalışmalarında kullanılabilecek güçlü bir araç olduğunu vurguluyor.

Nörogenetik hastalıklar alanında başka çalışmalarınız da var mı?

Evet, şu an başka bir projede yeni nesil gen düzenleneme teknikleri kullanarak farklı nörogenetik hastalıkların kök hücre modellerinin geliştirilmesi üzerine bir ön çalışmamız var. Buna ek olarak farklı tip serebral organoid modellerinin geliştirilmesi üzerine çalışmalarımız da mevcut.

‘’Boğaziçi çok yönlü olmamı sağladı’’

Boğaziçi Üniversitesi’ndeki lisans süreci bugünkü kariyerinizi nasıl şekillendirdi?

Bugünkü çalışma disiplinimde Kimya Mühendisliği’nin yoğun ve titizlikle hazırlanmış programının katkısı çok büyük. Doktorada aldığım bazı ileri seviye mühendislik derslerinde bile Boğaziçi’nde aldığım derslerdeki notlarımı kullandığım zamanlar oldu. Buna ek olarak kapsamlı öğrenci değişim programıyla Amerika’ya daha önce gelmiş olmam doktora kabul sürecimi çok kolaylaştırdı. Referans mektuplarımdan ikisi Boğaziçi’ndeki hocalarımdan ikisi NC State’de birlikte çalıştığım hocalarımdandı. Akademik yönlerin de ötesinde, benim için Boğaziçi’ni en özel kılan şeylerden biri çok yönlü bireyler yetiştirmesi ve tek odağının akademik başarı olmaması. Boğaziçi’nde okumak bana özgür ve sorgulayıcı düşünmeyi öğretti ve bunlar olmadan bugün geldiğim noktada olamazdım.

Peki, doktora ardından planlarınız neler? Türkiye'ye dönmeyi ve çalışmalarınıza burada devam etmeyi düşünür müsünüz?

Tezimi tamamladıktan sonra doktora sonrası araştırmacı (post-doc) olarak 2-3 yıllık bir süreç geçirmeyi planlıyorum. Bu süreçte doktoranın bana kazandırdığı teknik bilgi birikimini ve vizyonu kullanarak özgün araştırmalara yön vermek ve mentorluk tecrübesi kazanmak istiyorum. Türkiye’ye dönmeyi ve Boğaziçi Üniversitesi’nde kendi araştırma ekibimi kurmayı çok isterim.

Eklemek istedikleriniz…

Doktora mentorum Dr. Albert Keung’a, bu projede bana destek olan Dr. Zuzana Drobna ve Alexis Voulgaropoulas’a ve desteğini her daim hissettiğim aileme teşekkür ederim.